Methylation Quantitative Trait Loci Associated with PTSD in a South African Population
Date
2021-12
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Stellenbosch : Stellenbosch University
Abstract
ENGLISH ABSTRACT: Posttraumatic stress disorder (PTSD) is a complex psychiatric disorder characterised by symptoms of intrusive thoughts, avoidance behaviours, hyper-arousal and negative alterations to cognition and mood. PTSD is unique among psychiatric disorders in that it is a consequence of trauma exposure. Yet, studies previously conducted in the USA have shown that although 50-85% of individuals will encounter a traumatic event in their lifetime, the prevailing prevalence of PTSD lies approximately between 1.3 and 12.2%. This discrepancy serves to highlight the existence of factors granting individuals contingent resistance or vulnerability to the development of PTSD. While the molecular mechanisms elemental to PTSD remain largely unknown, prior heritability estimates and epigenome-wide association studies have suggested that the disorder presents both genetic and epigenetic components that mediate risk and resilience to PTSD. This study aimed to integrate genomic and epigenetic data to identify methylation quantitative trait loci (mQTLs) associated with PTSD. Variants of interest were identified through a polygenic risk score (PRS) model constructed to predict PTSD case-control status through the translation of European-derived PRS to a local South African population. The PRS model was subsequently assessed to determine whether DNA methylation variation in our sample was associated with an elevated polygenic risk burden for PTSD. Positional and dosage analysis was then conducted to investigate how any risk-conferring alleles identified were associated with specific methylated regions. PRS were constructed using data pertaining to the Psychiatric Genomic Consortium’s largest multi-ethnic genome-wide association study, but were not able to predict case-control status in a cohort of PTSD cases (n = 164) and trauma-exposed controls (n = 163) (p = 0.064). However, upon extracting the most predictive variants, the study was able to identify 44,614 mQTLs acting across 250 variants and 26,344 CpG probes. Moreover, the study identified evidence of substantial interconnectivity between the discovered mQTLs, wherein CpG sites were found to interact with a median of 2 different variants (IQR = 1 – 2) and each variant was found to interact with a median of 3 CpG probes (IQR = 1 – 10.5). Our results further support the hypothesis that the development of PTSD is dependent on an interconnected network of molecular interactions and highlight the need for future studies dedicated towards optimising PRS construction in multi-ethnic populations.
AFRIKAANS OPSOMMING: Posttraumatiese stresversteuring (PTSV) is ‘n komplekse psigiatriese versteuring wat gekenmerk word deur simptome van indringende gedagtes, vermydingsgedrag, hiper-opwinding en negatiewe veranderinge aan kognisie en gemoedstoestand. PTSV is uniek onder psigiatriese versteurings omdat dit die gevolg is van blootstelling aan trauma. Tog het studies wat voorheen in die VSA gedoen is, getoon dat alhoewel 50-85% van alle individue gedurende hul leeftyd ‘n traumatiese gebeurtenis sal ervaar, die heersende voorkoms van PTSV ongeveer tussen 1.3 en 12.2% is. Hierdie teenstrydigheid beklemtoon die bestaan van faktore wat individue voorwaardelike weerstand of kwesbaarheid vir die ontwikkeling van PTSV bied. Alhoewel die molekulêre meganismes van PTSV grotendeels onbekend is, het vorige oorerflikheidsramings en epigenoom-wye assosiasie studies voorgestel dat die versteuring beide genetiese en epigenetiese komponente bevat wat die risiko en elastisiteit vir PTSV beinvloed. Hierdie studie het ten doel gehad om genomiese en epigenetiese data te integreer om die kwantitatiewe eienskap loci van metilering (mQTLs) geassosieer met PTSV te identifiseer. Variante van belang is geïdentifiseer deur middel van ‘n poligeniese risikotelling (PRT) model wat geskep is om die PTSV geval-kontrole status te voorspel deur die toepassing van Europese-afgeleide PRT na ‘n plaaslike Suid-Afrikaanse bevolking. Die PRT-model was vervolgens ondersoek om te bepaal of DNA-metilerings variasie in ons monster geassosieer is met ‘n verhoogde poligeniese risikolas vir PTSV. Posisionele- en doseringsanalises is daarna gedoen om te ondersoek hoe enige geïdentifiseerde risiko-allele geassosieer word met spesifieke gemetileerde streke. PRT is geskep met behulp van data wat verband hou met die grootste multi-etniese genome-wye assosiasie studie van die Psigiatriese Genomiese Konsortium, maar kon nie die geval-kontrole status in ‘n groep PTSV-gevalle (n = 164) en trauma-blootgestelde kontroles (n = 163) voorspel nie (p= 0.064). Na die onttrekking van die mees voorspellende variante kon die studie egter 44,614 mQTLs identifiseer wat interaksie toon met 250 variante en 26,344 CpG-posisies. Daarbenewens het die studie bewyse van aansienlike interkonnektiwiteit tussen die geïdentifiseerde mQTLs waargeneem, waarin gevind is dat CpG-posisies interaksie het met ‘n mediaan van 2 verskillende variante (IKV = 1 - 2), as ook dat elke variant interaksie het met ‘n mediaan van 3 CpG-posisies (IKV = 1 – 10.5). Ons resultate ondersteun verder die hipotese dat die ontwikkeling van PTSV afhanklik is van ‘n onderling gekoppelde netwerk van molekulêre interaksies en beklemtoon die behoefte aan toekomstige studies wat daarop gemik is om PRT-konstruksie in multi-etniese bevolkings te optimaliseer.
AFRIKAANS OPSOMMING: Posttraumatiese stresversteuring (PTSV) is ‘n komplekse psigiatriese versteuring wat gekenmerk word deur simptome van indringende gedagtes, vermydingsgedrag, hiper-opwinding en negatiewe veranderinge aan kognisie en gemoedstoestand. PTSV is uniek onder psigiatriese versteurings omdat dit die gevolg is van blootstelling aan trauma. Tog het studies wat voorheen in die VSA gedoen is, getoon dat alhoewel 50-85% van alle individue gedurende hul leeftyd ‘n traumatiese gebeurtenis sal ervaar, die heersende voorkoms van PTSV ongeveer tussen 1.3 en 12.2% is. Hierdie teenstrydigheid beklemtoon die bestaan van faktore wat individue voorwaardelike weerstand of kwesbaarheid vir die ontwikkeling van PTSV bied. Alhoewel die molekulêre meganismes van PTSV grotendeels onbekend is, het vorige oorerflikheidsramings en epigenoom-wye assosiasie studies voorgestel dat die versteuring beide genetiese en epigenetiese komponente bevat wat die risiko en elastisiteit vir PTSV beinvloed. Hierdie studie het ten doel gehad om genomiese en epigenetiese data te integreer om die kwantitatiewe eienskap loci van metilering (mQTLs) geassosieer met PTSV te identifiseer. Variante van belang is geïdentifiseer deur middel van ‘n poligeniese risikotelling (PRT) model wat geskep is om die PTSV geval-kontrole status te voorspel deur die toepassing van Europese-afgeleide PRT na ‘n plaaslike Suid-Afrikaanse bevolking. Die PRT-model was vervolgens ondersoek om te bepaal of DNA-metilerings variasie in ons monster geassosieer is met ‘n verhoogde poligeniese risikolas vir PTSV. Posisionele- en doseringsanalises is daarna gedoen om te ondersoek hoe enige geïdentifiseerde risiko-allele geassosieer word met spesifieke gemetileerde streke. PRT is geskep met behulp van data wat verband hou met die grootste multi-etniese genome-wye assosiasie studie van die Psigiatriese Genomiese Konsortium, maar kon nie die geval-kontrole status in ‘n groep PTSV-gevalle (n = 164) en trauma-blootgestelde kontroles (n = 163) voorspel nie (p= 0.064). Na die onttrekking van die mees voorspellende variante kon die studie egter 44,614 mQTLs identifiseer wat interaksie toon met 250 variante en 26,344 CpG-posisies. Daarbenewens het die studie bewyse van aansienlike interkonnektiwiteit tussen die geïdentifiseerde mQTLs waargeneem, waarin gevind is dat CpG-posisies interaksie het met ‘n mediaan van 2 verskillende variante (IKV = 1 - 2), as ook dat elke variant interaksie het met ‘n mediaan van 3 CpG-posisies (IKV = 1 – 10.5). Ons resultate ondersteun verder die hipotese dat die ontwikkeling van PTSV afhanklik is van ‘n onderling gekoppelde netwerk van molekulêre interaksies en beklemtoon die behoefte aan toekomstige studies wat daarop gemik is om PRT-konstruksie in multi-etniese bevolkings te optimaliseer.
Description
Thesis (MSc)--Stellenbosch University, 2021.
Keywords
Postpartum psychiatric disorders, Post-traumatic stress disorder, Traumatic events -- South Africa -- Exposure, Methylation, UCTD