An investigation into the role of collectins in tuberculosis infection
Date
2005-03
Authors
Lundwall-Roos, Theresa Anne
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Stellenbosch : Stellenbosch University
Abstract
ENGLISH ABSTRACT:
Please see fulltext for abstract.
AFRIKAANSE OPSOMMING: Tuberkulose (TB) affekteer die hele wêreld, maar dit is veral in ontwikkelende lande 'n groot probleem. In Suid-Afrika, soos in baie ander lande, veroorsaak die immuun-paraliserende uitwerking van HIV -koïnfeksie dat die TB-epidemie voortwoeker. Daar is bewyse dat genetiese faktore in die gasheer die uitkoms van die siekte bepaal, aangesien slegs 10% van die individue wat deur Mycobacterium tuberculosis (M tuberculosis) geïnfekteer word, uiteindelik die aktiewe siekte ontwikkel. Die aangebore immuunsisteem is die liggaam se eerste verdedigingslinie, waarna die verworwe immuunreaksie geïnisieer word. Die bakterium se lotgevalle word moontlik bepaal in hierdie vroeë stadium pas nadat dit ingeasem is. Die kollektien-molekule is veral in die long 'n belangrike deel van die aangebore immuunrespons en sluit die mannose-bindende lektien en die surfaktantproteïene A (SP-A) en D (SP-D) in. Dit is al aangetoon dat hierdie drie kollektien-molekule in die gasheer 'n rol speel in die verdediging teen M tuberculosis. In hierdie ondersoek is veral klem gelê op die surfaktantproteïene, wat voorkom asof dit belangrike en kenmerkende rolle speel in die reaksie teen die ingeasemde bakterieë. SP-A versterk die aanhegting van M tuberculosis aan die alveolêre makrofage en verhoog fagositose, terwyl SP-D die bakterieë agglutineer en so verhoed dat dit deur die makrofage gefagositeer word. Gekontroleerde assosiasiestudies in pasiënte is gedoen deur polimorfismes in hierdie gene, wat geassosieer is met TB in ander bevolkings as ons eie, te bestudeer. 'n Polimorfisme in die amino-terminaal area van die SP-D-geen is positief geassosieer met vatbaarheid vir TB. 'n Familie-gebaseerde studie is ook gedoen om die resultate van die gekontroleerde assosiasiestudie te repliseer. Verskillende resultate is verkry en word moontlik bepaal deur die familiestruktuur wat gebruik is. Die aantal families wat bestudeer is, was relatief min en daarom kan daar nie afgelei word dat die assosiasie wat voorheen waargeneem is vals is nie. 'n Groter studie sal gedoen moet word. Die impak van hierdie polimorfisme is verder ondersoek om te bepaal of dit die totale struktuur van die proteïen beïnvloed. Die effekte van hierdie polimorfisme op die konsentrasie van SP-D in die serum van aktiewe TB-pasiënte is ondersoek en vergelyk met die van kontroles. Ons kon nie vasstel watter rol, indien enige, die polimorfisme in die totale struktuur van die SP-D-molekule speel nie, maar ons het bewys dat die serumkonsentrasie van SP-D beduidend verhoog was in aktiewe TB-pasiënte in vergelyking met kontroles (p < 0.0001). Verder het ons ook gedemonstreer dat die konsentrasie van SP-D beduidend verhoog was in die IT-genotipe van die aktiewe TB pasiënte vergeleke met die kontroles (p < 0.0001). Die IT-genotipe is al voorheen positief geassosieer met vatbaarheid vir TB (T. Roos, ongepubliseerde inligting). Verskeie alleliese variante is geïdentifiseer in die SP-A-gene (SP-A1 en SP-A2) wat saam die volle funksionele SP-A-proteïen vorm. Polimorfismes wat onlangs in die kollageen-agtige area van SP-A 1 en SP-A2 gevind is (Madan et al., 2002) en een nuwe polimorfisme wat in hierdie studie geïdentifiseer is, is ondersoek in 'n Suid-Afrikaanse bevolking. Ons het beduidende positiewe assosiasie tussen 'n polimorfisme in die kollageen-agtige area van die SP-A2 geen en vatbaarheid vir TB (p = 0.007) aangetoon. Ons bevindinge bewys die belangrikheid van die bestudering van mensgenetika, wat die immuunkompetensie rig, om vatbaarheid vir infektiewe siektes te verstaan.
AFRIKAANSE OPSOMMING: Tuberkulose (TB) affekteer die hele wêreld, maar dit is veral in ontwikkelende lande 'n groot probleem. In Suid-Afrika, soos in baie ander lande, veroorsaak die immuun-paraliserende uitwerking van HIV -koïnfeksie dat die TB-epidemie voortwoeker. Daar is bewyse dat genetiese faktore in die gasheer die uitkoms van die siekte bepaal, aangesien slegs 10% van die individue wat deur Mycobacterium tuberculosis (M tuberculosis) geïnfekteer word, uiteindelik die aktiewe siekte ontwikkel. Die aangebore immuunsisteem is die liggaam se eerste verdedigingslinie, waarna die verworwe immuunreaksie geïnisieer word. Die bakterium se lotgevalle word moontlik bepaal in hierdie vroeë stadium pas nadat dit ingeasem is. Die kollektien-molekule is veral in die long 'n belangrike deel van die aangebore immuunrespons en sluit die mannose-bindende lektien en die surfaktantproteïene A (SP-A) en D (SP-D) in. Dit is al aangetoon dat hierdie drie kollektien-molekule in die gasheer 'n rol speel in die verdediging teen M tuberculosis. In hierdie ondersoek is veral klem gelê op die surfaktantproteïene, wat voorkom asof dit belangrike en kenmerkende rolle speel in die reaksie teen die ingeasemde bakterieë. SP-A versterk die aanhegting van M tuberculosis aan die alveolêre makrofage en verhoog fagositose, terwyl SP-D die bakterieë agglutineer en so verhoed dat dit deur die makrofage gefagositeer word. Gekontroleerde assosiasiestudies in pasiënte is gedoen deur polimorfismes in hierdie gene, wat geassosieer is met TB in ander bevolkings as ons eie, te bestudeer. 'n Polimorfisme in die amino-terminaal area van die SP-D-geen is positief geassosieer met vatbaarheid vir TB. 'n Familie-gebaseerde studie is ook gedoen om die resultate van die gekontroleerde assosiasiestudie te repliseer. Verskillende resultate is verkry en word moontlik bepaal deur die familiestruktuur wat gebruik is. Die aantal families wat bestudeer is, was relatief min en daarom kan daar nie afgelei word dat die assosiasie wat voorheen waargeneem is vals is nie. 'n Groter studie sal gedoen moet word. Die impak van hierdie polimorfisme is verder ondersoek om te bepaal of dit die totale struktuur van die proteïen beïnvloed. Die effekte van hierdie polimorfisme op die konsentrasie van SP-D in die serum van aktiewe TB-pasiënte is ondersoek en vergelyk met die van kontroles. Ons kon nie vasstel watter rol, indien enige, die polimorfisme in die totale struktuur van die SP-D-molekule speel nie, maar ons het bewys dat die serumkonsentrasie van SP-D beduidend verhoog was in aktiewe TB-pasiënte in vergelyking met kontroles (p < 0.0001). Verder het ons ook gedemonstreer dat die konsentrasie van SP-D beduidend verhoog was in die IT-genotipe van die aktiewe TB pasiënte vergeleke met die kontroles (p < 0.0001). Die IT-genotipe is al voorheen positief geassosieer met vatbaarheid vir TB (T. Roos, ongepubliseerde inligting). Verskeie alleliese variante is geïdentifiseer in die SP-A-gene (SP-A1 en SP-A2) wat saam die volle funksionele SP-A-proteïen vorm. Polimorfismes wat onlangs in die kollageen-agtige area van SP-A 1 en SP-A2 gevind is (Madan et al., 2002) en een nuwe polimorfisme wat in hierdie studie geïdentifiseer is, is ondersoek in 'n Suid-Afrikaanse bevolking. Ons het beduidende positiewe assosiasie tussen 'n polimorfisme in die kollageen-agtige area van die SP-A2 geen en vatbaarheid vir TB (p = 0.007) aangetoon. Ons bevindinge bewys die belangrikheid van die bestudering van mensgenetika, wat die immuunkompetensie rig, om vatbaarheid vir infektiewe siektes te verstaan.
Description
Thesis (MSc)--Stellenbosch University, 2005.
Keywords
Tuberculosis, Human genetics, Mycobacterium tuberculosis, Dissertations -- Medicine