Development of a multivariate prediction pipeline for differential antipsychotic treatment response outcomes in a Mixed-Ancestry first-episode schizophrenia cohort using schizophrenia polygenic risk scores
Date
2022-12
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Stellenbosch : Stellenbosch University
Abstract
ENGLISH ABSTRACT: Antipsychotics (AP) are a key component to schizophrenia (SCZ) treatment and show highly individual
response trajectories. As antipsychotic treatment response (ATR) has been shown to be a complex and
polygenic trait, Polygenic Risk Scores (PRS) have been thought of as a way to predict ATR outcomes
in SCZ patients. However, investigations into the usefulness of SCZ PRS in predicting ATR are
limited and inconclusive, with majority of the available studies examining ATR as the relative
change in total symptoms within European target populations. This reduces clinical informativeness
and prevents the use of PRS in African populations. Furthermore, it has been thought that
trajectory clustering of ATR outcomes may reduce the seen symptom heterogeneity and provide
clinically meaningful patient subgroups that can guide AP prescription. Lastly, as both
environmental and genetic components influence ATR, these should be investigated together as
predictors for ATR.
Consequentially, joint-trajectory and joint-outcome ATR classes were defined through the comparison
of different trajectory cluster methodologies for Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)
positive, negative and general score trajectories across 48 weeks, in addition to whether patients
experienced Extrapyramidal Symptoms of Adverse Events (EPSAE) and relapse. The ‘best-fit’ classes
were then defined according to severity, overall decrease in score and decrease within the first
three months. Secondly, the predictive utility of PRS methodologies (‘C+T’, LDpred2, lassosum,
PRS-CS and PRS-CSx) were compared in a South African first-episode SCZ (FES) cohort for several ATR
outcomes: the relative and longitudinal change in PANSS total and subdomain scores; EPSAE; and the
defined joint-trajectory and joint-outcome ATR classes. Finally, a multivariate pipeline for the
prediction of the joint-trajectory and joint-outcome ATR classes was developed that included PRS,
clinical measures (baseline PANSS scores) and environmental risk factors (childhood trauma scores)
as predictors.
The most parsimonious joint-trajectory and joint-outcome ATR clusters contained four distinct
classes, defined by five joint-trajectory groups. No one PRS method proved to be most effective
across all ATR outcome measurements. The ‘best-fit’ multivariate predictive pipeline was found to
contain the PRS calculated via PRS-CS, the physical abuse childhood trauma score and the baseline
PANSS positive, negative and general scores; and explained 75.77% of the seen variance.
This study shows that a multivariate predictive model that includes within it PRS, environmental
and clinical measurements provides increased predictive ability for ATR, highlighting the value of
interdisciplinary, multivariate approaches to precision psychiatry. The defined ATR classes could
be used to inform clinicians on the suitability of an AP for FES patients and plan for future
interventions that could improve long-term outcomes. While no consensus was reached for the optimal
PRS method across ATR outcomes, this study highlights the fact that PRS methods differ in
effectiveness across genetic architectures, that PRS methods suitable for diverse, admixed
populations are needed and that ATR outcomes need to be examined in a clinically useful manner.
This study provides a framework from which to compare PRS methodologies for ATR within diverse,
admixed populations, and therefore contributes towards bridging healthcare disparity found in
precision PRS studies.
AFRIKAANSE OPSOMMING: Antipsigotika (AP) is 'n sleutelkomponent vir skisofrenie (SCZ) behandeling en toon hoogs individuele reaksietrajekte. Aangesien daar getoon is dat antipsigotiese behandelingsreaksie (ABR) 'n komplekse en poligeniese eienskap is, is daar aan Poligeniese Risikotellings (PRT) gedink as 'n manier om ATR-uitkomste by SCZ-pasiënte te voorspel. Ondersoeke na die bruikbaarheid van SCZ PRT vir die voorspelling van ABRs is egter beperk en nie oortuigend, met die meerderheid van die beskikbare studies wat ABRs as die relatiewe verandering in totale simptome binne Europese teikenpopulasies ondersoek. Dit verminder kliniese insiggewendheid en verhinder die gebruik van PRT in Afrika populasies. Verder is daar gedink dat trajekgroepering van ABR-uitkomste die simptoomheterogeniteit kan verminder en klinies betekenisvolle pasiëntsubgroepe kan verskaf wat AP-voorskrifte kan lei. Laastens, aangesien beide omgewings- en genetiese komponente ABRs beïnvloed, moet dit saam ondersoek word as voorspellers vir ABRs. Gevolglik is gesamentlike-trajek en gesamentlike-uitkoms ATR-klasse gedefinieer deur die vergelyking van verskillende trajektros-metodologieë vir positiewe en negatiewe sindroomskaal (PENSS) positiewe, negatiewe en algemene telling-trajekte oor 48 weke, benewens of pasiënte ekstrapiramidale simptome van Nadelige gebeurtenisse (EPSNG) en terugval ervaar het. Die 'beste-passing' klasse is dan gedefinieer volgens erns, algehele afname in PENSS telling en afname binne die eerste drie maande. Tweedens is die voorspellende nut van PRT-metodologieë ['C+T', LDpred2, lassosum, PRT-deurlopende krimp (PRT-DK) en PRT-deurlopende krimp oor bevolkingsgroepe (PRT-DKx)] vergelyk in 'n Suid-Afrikaanse eerste-episode SCZ (EE)-kohort vir verskeie ABR-uitkomste: die relatiewe en longitudinale verandering in PENSS totale en subdomein-tellings; EPSNG; en die gedefinieerde gesamentlike-trajek en gesamentlike-uitkoms ABR-klasse. Laastens is 'n meerveranderlike pyplyn vir die voorspelling van die gesamentlike-trajek en gesamentlike- uitkoms ABR-klasse ontwikkel wat PRT, kliniese maatreëls (basislyn PENSS-tellings) en omgewingsrisikofaktore (kindertraumatellings) as voorspellers ingesluit het. Die mees spaarsamige gesamentlike-trajek en gesamentlike-uitkoms ABR-trosse het vier afsonderlike klasse bevat, gedefinieer deur vyf gesamentlike-trajekgroepe. Geen enkele PRT-metode was die doeltreffendste oor alle ABR-uitkomsmetings nie. Die 'beste-passing' meerveranderlike voorspellende pyplyn was die PRT wat deur middle van PRT-DK bereken is, die fisiese mishandeling kinderjaarlike trauma telling en die basislyn PENSS positiewe, negatiewe en algemene tellings; en het 75.77% van variansie verduidelik. Hierdie studie toon dat 'n meerveranderlike voorspellende model wat PRT, omgewings- en kliniese metings insluit, verhoogde voorspellingsvermoë vir ABRs aanbied, wat die waarde van interdissiplinêre, meerveranderlike benaderings tot presisiepsigiatrie beklemtoon. Die gedefinieerde ABR-klasse kan gebruik word om klinic in te lig oor die geskiktheid van 'n APs vir EE-pasiënte en vir die beplanning van toekomstige intervensies wat langtermyn- uitkomste kan verbeter. Alhoewel geen konsensus bereik is vir die optimale PRT-metode oor ABR-uitkomste nie, beklemtoon hierdie studie die feit dat PRT-metodes in effektiwiteit verskil as gevolg van genetiese argitekture. Asook dat PRT-metodes vir diverse gemengde populasies benodig word en ABR-uitkomste in 'n klinies bruikbare wyse ondersoek moet word.Hierdie studie verskaf 'n raamwerk waaruit PRT-metodologieë vir ABRs binne diverse, gemengde populasies vergelyk kan word, en dra dus by tot die oorbrugging van gesondheidsorg-ongelykheid wat in presisie PRT-studies gevind kan word.
AFRIKAANSE OPSOMMING: Antipsigotika (AP) is 'n sleutelkomponent vir skisofrenie (SCZ) behandeling en toon hoogs individuele reaksietrajekte. Aangesien daar getoon is dat antipsigotiese behandelingsreaksie (ABR) 'n komplekse en poligeniese eienskap is, is daar aan Poligeniese Risikotellings (PRT) gedink as 'n manier om ATR-uitkomste by SCZ-pasiënte te voorspel. Ondersoeke na die bruikbaarheid van SCZ PRT vir die voorspelling van ABRs is egter beperk en nie oortuigend, met die meerderheid van die beskikbare studies wat ABRs as die relatiewe verandering in totale simptome binne Europese teikenpopulasies ondersoek. Dit verminder kliniese insiggewendheid en verhinder die gebruik van PRT in Afrika populasies. Verder is daar gedink dat trajekgroepering van ABR-uitkomste die simptoomheterogeniteit kan verminder en klinies betekenisvolle pasiëntsubgroepe kan verskaf wat AP-voorskrifte kan lei. Laastens, aangesien beide omgewings- en genetiese komponente ABRs beïnvloed, moet dit saam ondersoek word as voorspellers vir ABRs. Gevolglik is gesamentlike-trajek en gesamentlike-uitkoms ATR-klasse gedefinieer deur die vergelyking van verskillende trajektros-metodologieë vir positiewe en negatiewe sindroomskaal (PENSS) positiewe, negatiewe en algemene telling-trajekte oor 48 weke, benewens of pasiënte ekstrapiramidale simptome van Nadelige gebeurtenisse (EPSNG) en terugval ervaar het. Die 'beste-passing' klasse is dan gedefinieer volgens erns, algehele afname in PENSS telling en afname binne die eerste drie maande. Tweedens is die voorspellende nut van PRT-metodologieë ['C+T', LDpred2, lassosum, PRT-deurlopende krimp (PRT-DK) en PRT-deurlopende krimp oor bevolkingsgroepe (PRT-DKx)] vergelyk in 'n Suid-Afrikaanse eerste-episode SCZ (EE)-kohort vir verskeie ABR-uitkomste: die relatiewe en longitudinale verandering in PENSS totale en subdomein-tellings; EPSNG; en die gedefinieerde gesamentlike-trajek en gesamentlike-uitkoms ABR-klasse. Laastens is 'n meerveranderlike pyplyn vir die voorspelling van die gesamentlike-trajek en gesamentlike- uitkoms ABR-klasse ontwikkel wat PRT, kliniese maatreëls (basislyn PENSS-tellings) en omgewingsrisikofaktore (kindertraumatellings) as voorspellers ingesluit het. Die mees spaarsamige gesamentlike-trajek en gesamentlike-uitkoms ABR-trosse het vier afsonderlike klasse bevat, gedefinieer deur vyf gesamentlike-trajekgroepe. Geen enkele PRT-metode was die doeltreffendste oor alle ABR-uitkomsmetings nie. Die 'beste-passing' meerveranderlike voorspellende pyplyn was die PRT wat deur middle van PRT-DK bereken is, die fisiese mishandeling kinderjaarlike trauma telling en die basislyn PENSS positiewe, negatiewe en algemene tellings; en het 75.77% van variansie verduidelik. Hierdie studie toon dat 'n meerveranderlike voorspellende model wat PRT, omgewings- en kliniese metings insluit, verhoogde voorspellingsvermoë vir ABRs aanbied, wat die waarde van interdissiplinêre, meerveranderlike benaderings tot presisiepsigiatrie beklemtoon. Die gedefinieerde ABR-klasse kan gebruik word om klinic in te lig oor die geskiktheid van 'n APs vir EE-pasiënte en vir die beplanning van toekomstige intervensies wat langtermyn- uitkomste kan verbeter. Alhoewel geen konsensus bereik is vir die optimale PRT-metode oor ABR-uitkomste nie, beklemtoon hierdie studie die feit dat PRT-metodes in effektiwiteit verskil as gevolg van genetiese argitekture. Asook dat PRT-metodes vir diverse gemengde populasies benodig word en ABR-uitkomste in 'n klinies bruikbare wyse ondersoek moet word.Hierdie studie verskaf 'n raamwerk waaruit PRT-metodologieë vir ABRs binne diverse, gemengde populasies vergelyk kan word, en dra dus by tot die oorbrugging van gesondheidsorg-ongelykheid wat in presisie PRT-studies gevind kan word.
Description
Thesis (MScAgric)--Stellenbosch University, 2022.
Keywords
Polygenic risk scores, Schizophrenia -- Genetic aspects, Antipsychotics -- Treatment -- South Africa, Multivariate predictive model, Schizophrenia -- Treatment -- South Africa, Cohort analysis, UCTD