Adsorption of inhibitors to the crystal surface of haemozoin: rational design and synthesis of novel antimalarial drug candidates
Date
2021-03
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Stellenbosch : Stellenbosch University
Abstract
ENGLISH ABSTRACT: The malaria parasite produces crystalline malaria pigment (haemozoin) as the product of the haem detoxification process. Quinoline antimalarial drugs, including chloroquine and quinine, have been shown to inhibit the crystallization process. However, this class of drugs has been severely compromised by resistance, highlighting the urgent need for new antimalarials. In this dissertation, an in silico tool is used to investigate the adsorption behaviour of a set of eight antimalarial drugs and eight proof-of-concept compounds to the four crystal faces of synthetic haemozoin (β-haematin) that are of morphological importance, namely the (100), (010), (011) and (001) faces. A statistically significant correlation was determined between the in silico adsorption energy for the antimalarial drugs (Eads) to the (001) face and the β-haematin inhibition activity determined using a biomimetic detergent (NP-40) assay. This validated the predictive capacity of the in silico adsorption tool. Consequently, the in silico adsorption tool was used for the first time towards the rational design of new non-quinoline β-haematin inhibitors. An investigation of 53 different monocyclic, bicyclic and tricyclic scaffolds identified the tricyclic phenoxazine scaffold for further development. A small library of five compounds that differed in the amine side chain attached to the phenoxazine scaffold was prepared. 2- and 3-position isomers of derivatives incorporating the CQ side chain (2-POCQ and 3-POCQ), as well as the cyclohexylamine side chain (2-POcHex and 3-POcHex), were made in order to investigate the suspected oxidation of the phenoxazine scaffold (to phenoxazinium). Four new phenoxazine-based compounds demonstrated moderate antimalarial activity against the chloroquine sensitive 3D7 P. falciparum parasite strain. Notably, the β-haematin inhibitory activity of the new compounds was predicted using the in silico adsorption tool, and an 80% hit rate for this library was confirmed using the NP-40 assay.
AFRIKAANSE OPSOMMING: Die malaria parasiet produseer kristallyne pigment (hemozoïen) as ‘n produk van die heem detoksifiseringsproses. Dit is wel bekend dat quinoline Malaria teenmiddels, insluitend chloroquine (CQ) en quinine, die kristallisasie proses inhibeer. Hierdie klas van middels is egter gekompromitteer met die opbou van weerstand deur die parasiet en dus is daar ‘n dringende behoefte aan nuwe malaria teenmiddels. In hierdie tesis is ‘n in silico metode gebruik om die adsorbsie patroon, van ‘n stel van agt malaria teenmiddels en agt bewys-van-konsep samestellings, teenoor die vier kristal aangesigte van sintetiese haemozoïen (β-hematien), wat van morfologiese belang is, naamlik die (100), (010), (011) en (001) aangesigte, te ondersoek. ‘n Statisties beduidende korrelasie was bepaal tussen die in silico adsorpsie energie (Eads) van die malaria teenmiddels aan die (001) aangesig, en die β-hematien inhiberingsaktiwiteit bepaal deur die gebruik van ‘n biomimetiese skoonmaakmiddel (Nonidet P-40) toets. Hierdie bevinding beklemtoon die vermoë van die in silico absorbsie metode om voorspellings te maak. Gevolglik was die in silico metode vir die eerste keer gebruik in die rasionale ontwerp van nie-quinoline β-hematien inhibeermiddels. In ‘n ondersoed van 53 verskillende monosikliese, bisikliese en trisikliese basisstrukture was die trisikliese fenoksaseen basisstruktuur geïdentifiseer vir verdere ontwikkeling. ‘n Klein groepering van vyf verbindings met verskillende amien sykettings, geheg aan die fenoksaseen basisstruktuur, was voorberei. Isomere met die CQ syketting (2-POCQ en 3-POCQ) en die sikloheksielamien syketting (2-POcHex and 3-POcHex), by die 2 en 3 posisies, was gesintetiseer om die verdagte oksidasie van die fenoksiseen basisstruktuur, na fenoksasinium, te ondersoek. Vier nuwe fenoksaseen-gebaseerde verbindings toon matige aktiwiteit teen die chloroquine sensitiewe 3D7 P. falciparum parasiet. Hoofsaaklik was die β-hematien inhiberingsaktiwiteit van die nuwe verbindings voorspel, deur die gebruik van die in silico adsorbsie metode, en ‘n 80% trefkoers vir hierdie bereik deur die gebruik van NP-40 toets.
AFRIKAANSE OPSOMMING: Die malaria parasiet produseer kristallyne pigment (hemozoïen) as ‘n produk van die heem detoksifiseringsproses. Dit is wel bekend dat quinoline Malaria teenmiddels, insluitend chloroquine (CQ) en quinine, die kristallisasie proses inhibeer. Hierdie klas van middels is egter gekompromitteer met die opbou van weerstand deur die parasiet en dus is daar ‘n dringende behoefte aan nuwe malaria teenmiddels. In hierdie tesis is ‘n in silico metode gebruik om die adsorbsie patroon, van ‘n stel van agt malaria teenmiddels en agt bewys-van-konsep samestellings, teenoor die vier kristal aangesigte van sintetiese haemozoïen (β-hematien), wat van morfologiese belang is, naamlik die (100), (010), (011) en (001) aangesigte, te ondersoek. ‘n Statisties beduidende korrelasie was bepaal tussen die in silico adsorpsie energie (Eads) van die malaria teenmiddels aan die (001) aangesig, en die β-hematien inhiberingsaktiwiteit bepaal deur die gebruik van ‘n biomimetiese skoonmaakmiddel (Nonidet P-40) toets. Hierdie bevinding beklemtoon die vermoë van die in silico absorbsie metode om voorspellings te maak. Gevolglik was die in silico metode vir die eerste keer gebruik in die rasionale ontwerp van nie-quinoline β-hematien inhibeermiddels. In ‘n ondersoed van 53 verskillende monosikliese, bisikliese en trisikliese basisstrukture was die trisikliese fenoksaseen basisstruktuur geïdentifiseer vir verdere ontwikkeling. ‘n Klein groepering van vyf verbindings met verskillende amien sykettings, geheg aan die fenoksaseen basisstruktuur, was voorberei. Isomere met die CQ syketting (2-POCQ en 3-POCQ) en die sikloheksielamien syketting (2-POcHex and 3-POcHex), by die 2 en 3 posisies, was gesintetiseer om die verdagte oksidasie van die fenoksiseen basisstruktuur, na fenoksasinium, te ondersoek. Vier nuwe fenoksaseen-gebaseerde verbindings toon matige aktiwiteit teen die chloroquine sensitiewe 3D7 P. falciparum parasiet. Hoofsaaklik was die β-hematien inhiberingsaktiwiteit van die nuwe verbindings voorspel, deur die gebruik van die in silico adsorbsie metode, en ‘n 80% trefkoers vir hierdie bereik deur die gebruik van NP-40 toets.
Description
Olivier, T. 2021. Adsorption of Inhibitors to the Crystal Surface of Haemozoin: Rational Design and Synthesis of Novel Antimalarial Drug Candidates. Unpublished masters thesis. Stellenbosch: Stellenbosch Univeristy [online]. Available: https://scholar.sun.ac.za/items/5f2507b7-3101-4fcc-8ad8-b84ff340ac41
Thesis (PhD)--Stellenbosch University, 2021.
Thesis (PhD)--Stellenbosch University, 2021.