The management and outcomes of neuroblastoma in South Africa
Date
2021-03
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Stellenbosch : Stellenbosch University
Abstract
ENGLISH ABSTRACT: Neuroblastoma (NB) is the second most diagnosed childhood solid tumour in high-income countries (HIC), but the incidence has not accurately been described in low- and middle-income countries (LMICs). The diagnostic difficulty, with limited treatment modalities, contributes to poor outcomes in LMICs. This PhD dissertation investigates the management of NB in South Africa with the aim to develop the first prospective national neuroblastoma treatment protocol/clinical trial to improve overall survival (OS).Using the South African Cancer Study Group’s Tumour Registry data, between 2000 and 2016 the incidence of NB in South Africa was found to be between 1.74 to 2.6 cases/million children, which waslower than the 10.5 cases per million children reported in HICs. South Africa had a higher number of patients with high-risk (HR) tumours (75.6%), mainly due to advanced disease (70%). The 2-year OS was excellent for very low risk (VLR) (94.1%) and low risk (LR) disease (81.6%), while acceptable for intermediate risk (IR) disease (66.7%) but poor for HR disease (27.6%) (p<0.001, 95% CI). Limitations in risk stratification included the low number of tumours tested for MYCN (38.4%), with more than half being MYCN-amplified (54%), and no other NB related genetic characteristics.
Several treatment protocols were used in the different paediatric oncology units in South Africa during the study period (2000-2014) and the OPEC/OJEC (carboplatin, cisplatin, etoposide, cyclophosphamide and vincristine) induction chemotherapy regimen proved to be the least toxic with better metastatic remission rates for HR-NB. Ferritin had predictive value for complete metastatic remission rate, while LDH had predictive value for two-year OS and were found to be suitable tumour markers to use as surrogates for sophisticated genetic testing and mIBG-scans in the context of limited resources. Age at diagnosis, specifically the 18-month cut-point value, remained a significant prognostic factor, similar to HICs.Due to limited access to autologous stem cell transplants, the role of surgery and radiotherapy in the management of HR disease were investigated and found to significantly improve five-year OS with surgery and marginally with radiotherapy (p<0.001, 95% CI). Furthermore, the disparities in neuroblastoma health care provision in the different provinces in South Africa was found to exist and should be addressed to ensure equitable health care provision for all children as per the South African Constitution.
The implementation of the newly developed national NB single arm clinical trial in South Africa, adjusted to available national resources, was a complex process with major navigational bureaucratic challenges. Yet the process might serve as a guideline for similar processes in LMICs. The recruitment of patients into the national NB clinical trial proved to be difficult due to both the COVID-19 pandemic and reluctance to recruit advanced stage patients into clinical trials. However, with careful investigation and in collaborative spirit, rare diseases such as neuroblastoma in South Africa could be managed in national management protocols, aimed at improving overall survival and cure.
AFRIKAANSE OPSOMMING: Neuroblastoom (NB) is die tweede mees gediagnoseerde soliede tumor by kinders in hoëinkomstelande (HIL’e). Tog word die voorkoms daarvan in lae- en middelinkomstelande (LMIL’e) nie akkuraat beskryf nie. Die diagnostiese uitdaging, sowel as beperkte behandelingsmetodes, lei dus tot swak uitkomste in LMIL’e. Hierdie PhD dissertasie ondersoek die behandeling van NB in Siud Afrika ten einde die algehele oorlewingsyfer (AO) te verbeter. Deur van data tussen 2000 en 2016 van die Suid Afrikaanse Kinderkanker Studie Groep se Tumor Register gebruik te maak, was die voorkomssyfer van NB in Suid-Afrika as 1,74 tot 2,6 gevalle per miljoen kinders bereken, wat veel laer was as die aangemelde 10,4 gevalle per miljoen kinders in HIL’e. Suid-Afrika het ’n hoër getal pasiënte met hoërisiko- (HR-)tumore (75,6%), hoofsaaklik vanweë gevorderde siekte (70%). Die AO oor twee jaar het was uitstekend vir uiters laerisiko- (ULR-) (94,1%) en laerisiko- (LR-)siekte (81,6%), aanvaarbaar vir matigerisiko- (MR-) (66,7%), maar sleg vir HR-siekte (27,6%) (p<0,001, 95% CI). Beperkings in risikostratifikasie het ingesluit die klein aantal tumore wat vir MYCN getoets is (38,4%), met meer as die helfde met MYCN-amplifikasie (54%), en die onvermoë om NB-verwante genetiese kenmerke te bepaal. Verskeie behandelingsprotokolle was gebruik deur die verskillende kinderkanker eenheide in Suid Afrika gedurende hierdie periode (200-2014) en dit was getoon dat die OPEC/OJEC-regimen (karboplatien, sisplatien, etoposied, siklofosfamied en vinkristien) die grootste voordeel vir HR-NB inhou wat toksisiteit en metastatiese remissiesyfers betref. Ferritien het waarde om die metastatiese algehele-remissiesyfer te voorspel, terwyl LDH by die voorspelling van die AO oor twee jaar waardevol was en kan albei tumormerkers gebruik word as surogate van gesofistikeerde genetiese toetse en mIBG-skandering in omstandighede met beperkte hulpbronne. Soos wat in HIL’e bevind is, bly ouderdom ten tyde van diagnose, maar spesifiek die 18 maande afsnypunt, ’n beduidende prognostiese faktor. Met beperkte toegang tot outoloë stamseloorplantings, was die rol van sowel chirurgie as radioterapieondersoek en dit was bewys dat chirurgie die AO oor vyf jaar noemenswaardig verbeter terwyl tumorbestraling ’n effens beter AO oor vyf jaar getoon het (p<0.001, 95% CI). Verder het ons aangetoon dat daar noemenswaardige hulpbron verskille tussen provinsies bestaan wat aangespreek moet word om regverdige gesondheidsorg aan alle kinders te besorg volgens die Soud Afrikaanse Grondwet. Met die implementering van ’n nasionale NB-protokol enkel arm kliniese studie in Suid-Afrika, met die doel om die benutting van nasionale hulpbronne te optimaliseer, was ‘n kompleks onderneming waartydens vele burokratiese uitdagings genavigeer moes word, maar kan as ‘n riglyn vir ander LMIL’e dien. Die proses om patiente vir die nasionale NB kliniese studie in te win was was uitdagend as gevolg van beide COVID-19 pandemie en die onwilligheid om patiente met gevorderde siekte by die studie in te sluit. Egter, met respekvolle ondersoek en ‘n gees van samewerking, kan seldsame siektes soos neuroblastoom in Suid Afrika volgens ‘n nasionale behandelingsprotokol behandel word met die doel om die algemene oorlewing te verbeter en patiente te genees.
Dutch SAMENVATTING: Neuroblastoom (NB) is de tweede, meest gediagnosticeerde solide tumor bij kinderen in ‘high-income countries’ (HIC), maar de incidentie is niet nauwkeurig beschreven in ‘low- and middle-income countries’ (LMIC's). De diagnostische problemen met de beperkte behandelingsmodaliteiten dragen bij aan een slechte prognose in LMIC’s. Dit proefschrift onderzoekt de behandelingsresultaten van NB in Zuid-Afrika met als doel de prognose te verbeteren. De data van het Tumor Register van de Zuid Afrikaanse Kinkerkanker Studie tussen 2000 en 2006 laten een incidentie van NB in Zuid-Afrika zien van 1,74-2,6 gevallen per miljoen kinderen, hetgeen lager is dan de 10,4 gevallen per miljoen kinderen die gerapporteerd worden in HIC. Zuid-Afrika heeft een groter aantal patiënten met hoog risico (HR) tumoren (75,6%), voornamelijk vanwege de gevorderde ziekte bij presentatie (70%). De 2-jaars ‘overal survival’ (OS) waren uitstekend bij zeer laag risico (VLR) (94,1%) en laag risico (LR) (81,6%), aanvaardbaar bij gemiddeld risico (IR) (66,7%), maar slecht bij HR-ziekte (27,6%) (p <0,001, 95% CI). Beperkingen in risicostratificatie waren onder meer, het lage aantal tumoren dat op MYCN werd getest (38,4%), met meer dan het helft (54%) MYCN geamplificeerd, en het onvermogen om NB-gerelateerde genetische kenmerken te bepalen.Tijdens de studie periode (2000-2014) werden meerdere behandelingsprotocollen door verschillende pediatrische oncologie-eenheden gebruikt en bleek het OPEC/OJEC-regime (carboplatine, cisplatine, etoposide, cyclofosfamide en vincristine) de meeste voordelen te bieden met betrekking tot de toxiciteit en tumorremissie bij HR-NB. Ferritine blijkt belangrijk te zijn bij het voorspellen van het percentage van complete remissie, terwijl LDH van waarde is bij het voorspellen van tweejarige OS. Beiden zijn geschikte tumormarkers om te gebruiken als surrogaten voor geavanceerde genetische tests en mIBG-scans in de context van beperkte middelen. Leeftijd bij diagnose, met name de 18-maanden ‘cut-off’, is een belangrijke prognostische factor zoals in HIC's.Gezien de beperkte toegang tot autologe stamceltransplantaties, werden de rollen van zowel chirurgie als radiotherapie bij HR ziekte bestudeerd, en blijkt de vijfjarige OS significant te verbeteren met chirurgie en marginaal met radiotherapie (p<0.001, 95% CI). Bovendien blijken er verschillen in de gezondheidszorg voor neuroblastoom in de verschillende provincies in Zuid-Afrika te bestaan en deze zouden moeten worden aangepakt om te zorgen voor een rechtvaardige gezondheidszorg voor alle kinderen volgens de Zuid-Afrikaanse grondwet. De implementatie van de nieuw ontwikkelde nationale NB klinisch studie in Zuid-Afrika, aangepast aan de beschikbare nationale middelen, was een complex proces met grote bureaucratische uitdagingen die moesten worden overwonnen. Toch zou het proces als richtlijn kunnen dienen voor soortgelijke processen in LMIC's. De rekrutering van patiënten voor de nationale NB klinische studie bleek moeilijk te zijn vanwege zowel de COVID-19 pandemie als de onwil om patiënten in een gevorderd stadium voor klinische studies te werven. Met zorgvuldig onderzoek en in een samenwerkingsgeest zouden zeldzame ziekten zoals neuroblastoom in Zuid-Afrika echter kunnen worden behandeld met behulp van nationale managementprotocollen, gericht op het verminderen van de morbiditeit en mortaliteit.
AFRIKAANSE OPSOMMING: Neuroblastoom (NB) is die tweede mees gediagnoseerde soliede tumor by kinders in hoëinkomstelande (HIL’e). Tog word die voorkoms daarvan in lae- en middelinkomstelande (LMIL’e) nie akkuraat beskryf nie. Die diagnostiese uitdaging, sowel as beperkte behandelingsmetodes, lei dus tot swak uitkomste in LMIL’e. Hierdie PhD dissertasie ondersoek die behandeling van NB in Siud Afrika ten einde die algehele oorlewingsyfer (AO) te verbeter. Deur van data tussen 2000 en 2016 van die Suid Afrikaanse Kinderkanker Studie Groep se Tumor Register gebruik te maak, was die voorkomssyfer van NB in Suid-Afrika as 1,74 tot 2,6 gevalle per miljoen kinders bereken, wat veel laer was as die aangemelde 10,4 gevalle per miljoen kinders in HIL’e. Suid-Afrika het ’n hoër getal pasiënte met hoërisiko- (HR-)tumore (75,6%), hoofsaaklik vanweë gevorderde siekte (70%). Die AO oor twee jaar het was uitstekend vir uiters laerisiko- (ULR-) (94,1%) en laerisiko- (LR-)siekte (81,6%), aanvaarbaar vir matigerisiko- (MR-) (66,7%), maar sleg vir HR-siekte (27,6%) (p<0,001, 95% CI). Beperkings in risikostratifikasie het ingesluit die klein aantal tumore wat vir MYCN getoets is (38,4%), met meer as die helfde met MYCN-amplifikasie (54%), en die onvermoë om NB-verwante genetiese kenmerke te bepaal. Verskeie behandelingsprotokolle was gebruik deur die verskillende kinderkanker eenheide in Suid Afrika gedurende hierdie periode (200-2014) en dit was getoon dat die OPEC/OJEC-regimen (karboplatien, sisplatien, etoposied, siklofosfamied en vinkristien) die grootste voordeel vir HR-NB inhou wat toksisiteit en metastatiese remissiesyfers betref. Ferritien het waarde om die metastatiese algehele-remissiesyfer te voorspel, terwyl LDH by die voorspelling van die AO oor twee jaar waardevol was en kan albei tumormerkers gebruik word as surogate van gesofistikeerde genetiese toetse en mIBG-skandering in omstandighede met beperkte hulpbronne. Soos wat in HIL’e bevind is, bly ouderdom ten tyde van diagnose, maar spesifiek die 18 maande afsnypunt, ’n beduidende prognostiese faktor. Met beperkte toegang tot outoloë stamseloorplantings, was die rol van sowel chirurgie as radioterapieondersoek en dit was bewys dat chirurgie die AO oor vyf jaar noemenswaardig verbeter terwyl tumorbestraling ’n effens beter AO oor vyf jaar getoon het (p<0.001, 95% CI). Verder het ons aangetoon dat daar noemenswaardige hulpbron verskille tussen provinsies bestaan wat aangespreek moet word om regverdige gesondheidsorg aan alle kinders te besorg volgens die Soud Afrikaanse Grondwet. Met die implementering van ’n nasionale NB-protokol enkel arm kliniese studie in Suid-Afrika, met die doel om die benutting van nasionale hulpbronne te optimaliseer, was ‘n kompleks onderneming waartydens vele burokratiese uitdagings genavigeer moes word, maar kan as ‘n riglyn vir ander LMIL’e dien. Die proses om patiente vir die nasionale NB kliniese studie in te win was was uitdagend as gevolg van beide COVID-19 pandemie en die onwilligheid om patiente met gevorderde siekte by die studie in te sluit. Egter, met respekvolle ondersoek en ‘n gees van samewerking, kan seldsame siektes soos neuroblastoom in Suid Afrika volgens ‘n nasionale behandelingsprotokol behandel word met die doel om die algemene oorlewing te verbeter en patiente te genees.
Dutch SAMENVATTING: Neuroblastoom (NB) is de tweede, meest gediagnosticeerde solide tumor bij kinderen in ‘high-income countries’ (HIC), maar de incidentie is niet nauwkeurig beschreven in ‘low- and middle-income countries’ (LMIC's). De diagnostische problemen met de beperkte behandelingsmodaliteiten dragen bij aan een slechte prognose in LMIC’s. Dit proefschrift onderzoekt de behandelingsresultaten van NB in Zuid-Afrika met als doel de prognose te verbeteren. De data van het Tumor Register van de Zuid Afrikaanse Kinkerkanker Studie tussen 2000 en 2006 laten een incidentie van NB in Zuid-Afrika zien van 1,74-2,6 gevallen per miljoen kinderen, hetgeen lager is dan de 10,4 gevallen per miljoen kinderen die gerapporteerd worden in HIC. Zuid-Afrika heeft een groter aantal patiënten met hoog risico (HR) tumoren (75,6%), voornamelijk vanwege de gevorderde ziekte bij presentatie (70%). De 2-jaars ‘overal survival’ (OS) waren uitstekend bij zeer laag risico (VLR) (94,1%) en laag risico (LR) (81,6%), aanvaardbaar bij gemiddeld risico (IR) (66,7%), maar slecht bij HR-ziekte (27,6%) (p <0,001, 95% CI). Beperkingen in risicostratificatie waren onder meer, het lage aantal tumoren dat op MYCN werd getest (38,4%), met meer dan het helft (54%) MYCN geamplificeerd, en het onvermogen om NB-gerelateerde genetische kenmerken te bepalen.Tijdens de studie periode (2000-2014) werden meerdere behandelingsprotocollen door verschillende pediatrische oncologie-eenheden gebruikt en bleek het OPEC/OJEC-regime (carboplatine, cisplatine, etoposide, cyclofosfamide en vincristine) de meeste voordelen te bieden met betrekking tot de toxiciteit en tumorremissie bij HR-NB. Ferritine blijkt belangrijk te zijn bij het voorspellen van het percentage van complete remissie, terwijl LDH van waarde is bij het voorspellen van tweejarige OS. Beiden zijn geschikte tumormarkers om te gebruiken als surrogaten voor geavanceerde genetische tests en mIBG-scans in de context van beperkte middelen. Leeftijd bij diagnose, met name de 18-maanden ‘cut-off’, is een belangrijke prognostische factor zoals in HIC's.Gezien de beperkte toegang tot autologe stamceltransplantaties, werden de rollen van zowel chirurgie als radiotherapie bij HR ziekte bestudeerd, en blijkt de vijfjarige OS significant te verbeteren met chirurgie en marginaal met radiotherapie (p<0.001, 95% CI). Bovendien blijken er verschillen in de gezondheidszorg voor neuroblastoom in de verschillende provincies in Zuid-Afrika te bestaan en deze zouden moeten worden aangepakt om te zorgen voor een rechtvaardige gezondheidszorg voor alle kinderen volgens de Zuid-Afrikaanse grondwet. De implementatie van de nieuw ontwikkelde nationale NB klinisch studie in Zuid-Afrika, aangepast aan de beschikbare nationale middelen, was een complex proces met grote bureaucratische uitdagingen die moesten worden overwonnen. Toch zou het proces als richtlijn kunnen dienen voor soortgelijke processen in LMIC's. De rekrutering van patiënten voor de nationale NB klinische studie bleek moeilijk te zijn vanwege zowel de COVID-19 pandemie als de onwil om patiënten in een gevorderd stadium voor klinische studies te werven. Met zorgvuldig onderzoek en in een samenwerkingsgeest zouden zeldzame ziekten zoals neuroblastoom in Zuid-Afrika echter kunnen worden behandeld met behulp van nationale managementprotocollen, gericht op het verminderen van de morbiditeit en mortaliteit.
Description
Thesis (PhD)--Stellenbosch University, 2021.
Keywords
Neuroblastoma -- Management, Oncology -- Children, Nervous system -- Diseases, UCTD