Characterising the epigenetic architecture of differential treatment outcomes in a South African first-episode schizophrenia cohort with emphasis on miRNA-mediated regulation
Date
2023-12
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Stellenbosch : Stellenbosch University
Abstract
ENGLISH ABSTRACT: Approximately 24 million individuals of the global population are affected by schizophrenia.
Strikingly,
antipsychotic treatment remains effective in only half of these individuals. This is a product of
the complex multifactorial nature of the disorder and even more so its treatment. It has become a
necessity to utilize the genetic and neurological underpinnings of the disorder, to elucidate and
potentially improve on actionable clinical treatments, such as an improved susceptibility risk
estimates and point-of-care diagnosis detection devices. Genome-Wide Association studies provide
remarkable insights into the heritable component of neuropsychiatric disorders, although they still
only explains a part of the presentation of the disorder. Variations in neuronal structure, as well
as other environmental and epigenetic influences critically contribute to the interplay between the
aetiology and treatment of schizophrenia. The hyper-focus on the direct genomic structure alone is
perhaps due for re-evaluation into potential biomarkers that may play a more regulatory role, such
as the cascade of epigenetic effects of miRNA. Biomarkers, briefly defined as a DNA sequence
associated to the susceptibility of a biological risk, may also be directly measurable and may lead
to greater insights into the missing heritability of the pharmacogenetics of antipsychotic
medication. This study primarily focused on miRNAs to identify potential biomarkers for
neuropsychiatric disorders and specifically differential antipsychotic treatment responses. A
special focus was placed on hsa-miR-548al, a miRNA which has previously been implicated in the
pathophysiology of schizophrenia and treatment thereof. For the purposes of this study, a
particular single nucleotide polymorphism, rs515924, in the seed sequence of the focal miRNA was
specifically investigated. The study utilizes 103 first-episode schizophrenia patients treated with
long-acting injectable flupentixol decanoate, as well as mixed- ancestry genome wide association
studies data from schizophrenic individuals. Candidate genes that are influenced by the target
miRNA were identified. Finally, mixed-effects linear regression and logistic regression association
analyses were performed to assess the statistical significance of the miRNA’s impact on
differential treatment responses in schizophrenia. The results shows clear trends towards nominal
significance (p-value < 0.05) for the miRNA SNP hsa-miR-548al rs515924, as well as for candidate
SNPs found in genes predicted to be affected by hsa-miR-548al to be associated with differential
antipsychotic treatment responses. These associations were found to be modified when including the
severity of childhood trauma as an interacting variable. The dysregulation of hsa-miR- 548al or its
target genes may impact molecular pathways related to differential treatment outcomes, such as the
neuronal developmental pathways and immune pathways, highlighting the importance of miRNA-mediated
gene regulation. The findings suggest that rs515924 could serve as a predictive marker for
treatment response and inform tailored treatment approaches. This research contributes to filling
the knowledge gap in understanding the complex interplay between genetic and epigenetic variations
and clinical phenotypes in differential antipsychotic treatment response.
AFRIKAANSE OPSOMMING: Ongeveer 24 miljoen individue van die wêreldbevolking word deur skisofrenie geraak. Opvallend genoeg blyk dit dat antipsigotiese behandeling slegs effektief is in die helfte van hierdie bevolking. Dit is asgevolg van die komplekse multifaktoriale aard van die versteuring en veral die behandeling daarvan. Dit is ‘n noodsaaklikheid om die genetiese en neurologiese onderliggende beginsels van die versteuring te benut om moontlik die kliniese behandeling te verduidelik en te verbeter. Genoomwye Assosiasie-studies bied verstommende insigte in die oorerfbare komponent van neuropsigiatriese versteurings, alhoewel dit steeds slegs 'n deel van die meganisme verklaar. Variasies in die neuronale struktuur, sowel as ander omgewings- en epigenetiese invloede, speel ook 'n deurslaggewende rol in die wisselwerking tussen die etiologie en behandeling van skisofrenie. Hierdie hiperfokus op die direkte genomiese struktuur alleen is dalk weens heroorweging vatbaar, met ‘n focus op potensiële biomerkers wat 'n meer regulatoriese rol speel, soos die kaskade van epigenetiese effekte van miRNA. Hierdie potensiële biomerkers is ook moontlik direk meetbaar en mag tot groter insigte in die struktuur van die farmakogenetika van antipsigotiese medikasie lei. Hierdie studie het gefokus op miRNA as potensiële biomerkers vir neuropsigiatriese versteurings en antipsigotiese behandeling. 'n Spesiale fokus is geplaas op hsa-miR-548al, 'n miRNA wat vantevore in die patofisiologie van skisofrenie en die behandeling daarvan betrokke was. Vir die doeleindes van hierdie studie is 'n spesifieke enkel- nukleotied-polimorfisme, rs515924, wat voorkom in die saadreeks van die fokus miRNA te wees, spesifiek ondersoek. Die studie maak gebruik van 103 pasiënte met 'n eerste episode van skisofrenie wat met langwerkende inspuitbare flupentiksol dekanoaat behandel is, sowel as gemengde-afkoms Genoomwye Assosiasie-studies data van skisofrene individue. Kandidaatgene wat deur die teiken- miRNA beïnvloed word, is geïdentifiseer. Laastens is gemengde effekte lineêre regressie en logistieke regressie-assosiasie-ontledings uitgevoer om die statistiese betekenis van die miRNA se impak op differensiële behandelingreaksies in skisofrenie te assesseer. Die resultate toon duidelike tendense na nominale betekenis (p-waarde < 0.05) vir die miRNA hsa-miR-548al SNP in die teenwoordigheid van die rs515924 SNP, sowel as vir kandidaat SNP's wat in gene voorkom wat deur hsa-miR-548al beïnvloed word, wat verband hou met differensiële antipsigotiese behandelingreaksies. Hierdie assosiasies is bevind om gewysig te word wanneer die erns van kindertrauma as 'n interaktiewe veranderlike ingesluit word. Die ontregeling van hsa-miR-548al kan molekulêre paaie wat verband hou met differensiële behandelinguitkomste, soos neuronale ontwikkelingspaaie en immuunpaaie, beïnvloed, wat die belang van miRNA-gemedieerde geenregulering beklemtoon. Die bevindinge suggereer dat rs515924 as 'n voorspellende merker vir behandelingreaksie kan dien en gepaste behandelingbenaderings kan informeer. Hierdie navorsing dra by tot die vullings van die kenniskloof in die begrip van die komplekse wisselwerking tussen genetiese en epigenetiese variasies en kliniese fenotipes in differensiële antipsigotiese behandelingreaksie.
AFRIKAANSE OPSOMMING: Ongeveer 24 miljoen individue van die wêreldbevolking word deur skisofrenie geraak. Opvallend genoeg blyk dit dat antipsigotiese behandeling slegs effektief is in die helfte van hierdie bevolking. Dit is asgevolg van die komplekse multifaktoriale aard van die versteuring en veral die behandeling daarvan. Dit is ‘n noodsaaklikheid om die genetiese en neurologiese onderliggende beginsels van die versteuring te benut om moontlik die kliniese behandeling te verduidelik en te verbeter. Genoomwye Assosiasie-studies bied verstommende insigte in die oorerfbare komponent van neuropsigiatriese versteurings, alhoewel dit steeds slegs 'n deel van die meganisme verklaar. Variasies in die neuronale struktuur, sowel as ander omgewings- en epigenetiese invloede, speel ook 'n deurslaggewende rol in die wisselwerking tussen die etiologie en behandeling van skisofrenie. Hierdie hiperfokus op die direkte genomiese struktuur alleen is dalk weens heroorweging vatbaar, met ‘n focus op potensiële biomerkers wat 'n meer regulatoriese rol speel, soos die kaskade van epigenetiese effekte van miRNA. Hierdie potensiële biomerkers is ook moontlik direk meetbaar en mag tot groter insigte in die struktuur van die farmakogenetika van antipsigotiese medikasie lei. Hierdie studie het gefokus op miRNA as potensiële biomerkers vir neuropsigiatriese versteurings en antipsigotiese behandeling. 'n Spesiale fokus is geplaas op hsa-miR-548al, 'n miRNA wat vantevore in die patofisiologie van skisofrenie en die behandeling daarvan betrokke was. Vir die doeleindes van hierdie studie is 'n spesifieke enkel- nukleotied-polimorfisme, rs515924, wat voorkom in die saadreeks van die fokus miRNA te wees, spesifiek ondersoek. Die studie maak gebruik van 103 pasiënte met 'n eerste episode van skisofrenie wat met langwerkende inspuitbare flupentiksol dekanoaat behandel is, sowel as gemengde-afkoms Genoomwye Assosiasie-studies data van skisofrene individue. Kandidaatgene wat deur die teiken- miRNA beïnvloed word, is geïdentifiseer. Laastens is gemengde effekte lineêre regressie en logistieke regressie-assosiasie-ontledings uitgevoer om die statistiese betekenis van die miRNA se impak op differensiële behandelingreaksies in skisofrenie te assesseer. Die resultate toon duidelike tendense na nominale betekenis (p-waarde < 0.05) vir die miRNA hsa-miR-548al SNP in die teenwoordigheid van die rs515924 SNP, sowel as vir kandidaat SNP's wat in gene voorkom wat deur hsa-miR-548al beïnvloed word, wat verband hou met differensiële antipsigotiese behandelingreaksies. Hierdie assosiasies is bevind om gewysig te word wanneer die erns van kindertrauma as 'n interaktiewe veranderlike ingesluit word. Die ontregeling van hsa-miR-548al kan molekulêre paaie wat verband hou met differensiële behandelinguitkomste, soos neuronale ontwikkelingspaaie en immuunpaaie, beïnvloed, wat die belang van miRNA-gemedieerde geenregulering beklemtoon. Die bevindinge suggereer dat rs515924 as 'n voorspellende merker vir behandelingreaksie kan dien en gepaste behandelingbenaderings kan informeer. Hierdie navorsing dra by tot die vullings van die kenniskloof in die begrip van die komplekse wisselwerking tussen genetiese en epigenetiese variasies en kliniese fenotipes in differensiële antipsigotiese behandelingreaksie.
Description
Thesis (MScAgric)--Stellenbosch University, 2023.