Screening for disease-causing genes in black South African patients with Parkinson’s disease

Ntsapi, Claudia (2015-04)

Thesis (MScMedSc)--Stellenbosch University, 2015.

Thesis

ENGLISH ABSTRACT: Please see fulltext for abstract

AFRIKAANSE OPSOMMING: Parkinson se siekte ( PD ) is 'n toenemend algemene neurodegeneratiewe siekte wat die progressiewe verlies van dopaminergiese neurone in die substantia nigra pars compacta behels, wat lei tot die ontwrigting van die motororiese senuweestelsel. ’n Neuronale verlies van meer as 50% van die normale vlakke is nodig vir die ontwikkeling van die kliniese simptome, insluitende bewing, spier rigiditeit, bradykinesia, en posturale onstabiliteit. Alhoewel beskikbare medikasies vir PD wel simptome onderdruk, is dit nie in staat om die siekte te voorkom of vordering daarvan te verhoed nie. Een van die mees bedeidende risikofaktore vir PD is toenemende ouderdom. Huidige epidemiologiese studies voorspel ‘n toename in populasie ouderdom wat belangrike implikasies vir die voorkoms van PD kan inhou. Die molekulere meganismes onderliggend aan die neurale agteruitgang in PD is steeds onbekend, maar dit blyk dat ‘n aantal genetiese faktore (in kombinasie met omgewingsfaktore) bydra tot die komplekse patogeniese agteruitgang van die siekte. Agt bevestigde gene is gevind om direk betrokke te wees by die etiologie van PD, naamlik: parkin, PINK1, DJ-1, ATP13A2, SNCA, LRRK2, VPS35, en EIF4G1. Hierdie gene is oorwegend geïdentifiseer en bestudeer in die Europese, Noord-Amerikaanse en Asiatiese bevolkings; terwyl die bestudering van Sub -Sahara- Afrika (SSA) bevolkings, veral dié van Swart Afrika afkoms, onderverteenwoordig bly in genetiese studies. Siende dat resultate verkry vanaf ander bevolkings nie verwant is aan die SSA bevolking nie, en ook nie ‘n voorspelling van wereldwye toename van die siekte kan verteenwoordig nie, is dit van belang dat omvattende genetiese studies uitgevoer word op hierdie onderbestudeerde bevolkings van SSA. Desnieteenstaande, die doel van die studie was om die molekulere etiologie van PD in ‘n groep Swart Suid-Afrikaanse (SA) PD pasiente te ondersoek. ‘n Totaal van 47 pasiente is gewerf vir die studie waarvan 26% ‘n famielie geskiedenis het vir die afwyking. Die gemiddelde ouderdom van aanvang vir die pasiente was 55.3 ± 11.2 jaar. Mutasie volgorderbepaling vir alle bekende PD gene is uitgevoer. Addisionele mutasie volgorderbepaling vir die GBA is ook uitgevoer siende dat heterosigotiese mutasies in die geen dien as ‘n sterk risikofaktor vir die ontwikkeling van PD. ‘n Verskeidenheid mutasie volgordebepalingstegnieke is geinkorporeer vir die studie, naamlik: Sanger volgordebepaling en hoë resolusie smelt tegniek (vir die identifisering van missense mutasies asook kleinskaalse invoegings of weglatings), en multiplex-afbinding afhanklike ondersoek versterkingstoets (vir die opsporing van veranderinge in kopiegetal). Verder is volgende generasie volgordebepaling gebruik vir die sistematiese ondersoek van die bekende PD gene, asook vir 160 kandidaat gene wat vooraf bepaal is. Fluoreserend-geetiketeerde polymerase ketting reaksie primers is gebruik vir genotipering van CAG herhalings uitbreidings in die ataxin-2 (SCA2) en die ataxin-7 (SCA7) gene, gevolg deur elektroforese met behulp van die “ABI 3130x1 Genetic Analyzer”. Mutasie volgordebepaling het voor die lig gebring dat die bekende PD gene klaarblyklik nie ‘n beduidende oorsaaklike rol speel in die patogenese van die siekte in die huidige groep Swart SA pasiente nie, want slegs 2 uit die 47 (43%) pasiente koester mutasies in parkin. Een van die pasiente besit ‘n heterosigotiese duplikasie van ekson 2 en ‘n heterosigotiese weglating van ekson 9; in die ander pasient is ‘n heterosigotiese ekson 4 weglating en ‘n heterosigotiese G430D mutasie geïdentifiseer. Verder is ‘n Q311K verandering in parkin gevind asook vier nuwe variante (I610T, H1758P, N2133S en T2423S) in die LRRK2 geen. Die patogenisiteit van hierdie variante moet egter nog bepaal word. Geen patogeniese herhaalings uitbreidings is gevind in die SCA2 en SCA7 lokusse nie, en die moontlikheid van die twee spinocerebellar ataksie subtipes as genetiese bepalers vir PD is uitgekanselleer. Geen patogeniese mutasies is gevind in enige van die oorblywende bekende PD gene nie, dit is dus waarskeinlik dat die pasiente wel mutasies in nuwe PD-geassosieerde gene besit. Hierdie is die eerste molekulere genetiese studie uitgevoer op uitsluitlik Swart SA PD pasiente, en ook die eerste omvattende ondersoek van al die bekende PD gene in ‘n SSA bevolking. Die algemene patogeniese mutasies in gene, wat voorheen bewys is as siekte veroorsakend in ‘n aantal Europese bevolkings, is nie bespeur in die huidige studie nie en kan dus nie verantwoordelik gehou word vir die voorkoms van PD in hierdie pasiente nie. Maar, siende dat die steekproefgrootte in hierdie studie relatief klein was, kan addisionele volgordebepaling van ‘n groter pasient groep voordelig wees in die bepaal van nuwe siekte-veroorsakende gene wat die potensiaal het om huidige hipoteses, dat die genetiese etiologie van PD duidelik verskil oor verskeie etniese groepe wereldwyd, te weerlê of bevestig. Die voortsetting van genetiese ondersoeke onder hierdie groep pasiente kan bydra tot insig met betrekking tot bevolking-spesifieke genetiese bepalers, en uiteindelik tot die identifisering van nuwe teikens vir medikasies teen die siekte.

Please refer to this item in SUNScholar by using the following persistent URL: http://hdl.handle.net/10019.1/96984
This item appears in the following collections: